導(dǎo)讀

意凱真空均質(zhì)乳化機小編認(rèn)為對于關(guān)鍵的除菌級過濾工藝而言，完整性測試是確保過濾工藝安全性的一種必要手段。通過完整性測試，可以確定過濾器自身的完整性，并確保工藝中安裝了正確的過濾器，還可以確保過濾系統(tǒng)的密閉性等。同時，進(jìn)行完整性測試也是各國法規(guī)的強制要求。

相關(guān)規(guī)定

1. 中國GMP2010版附錄1無菌藥品第九十四條規(guī)定：“除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗和壓力保持試驗。過濾工藝驗證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器兩側(cè)的壓力，任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。”
2. 歐盟GMP附錄1無菌藥品的生產(chǎn)第一百一十三條規(guī)定：“已滅菌的過濾器的完整性需要使用適當(dāng)?shù)姆椒?，在過濾前進(jìn)行確認(rèn)，并需要在使用后立刻進(jìn)行確認(rèn)，測試方法包括起泡點、擴散流或壓力保持測試。過濾工藝驗證中應(yīng)確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力;任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應(yīng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)歸入批記錄。關(guān)鍵氣體和空氣過濾器的完整性需要在使用后確認(rèn)，其他過濾器的完整性需要定期進(jìn)行檢測”。
3. FDA在《無菌藥品生產(chǎn)工藝指南》中規(guī)定：“對于由一個或多個濾器組成的過濾系統(tǒng)，應(yīng)該包括在最差生產(chǎn)條件下進(jìn)行的微生物挑戰(zhàn)試驗的驗證”。過濾器的完整性檢測可以在使用前進(jìn)行，并且應(yīng)當(dāng)在使用后常規(guī)進(jìn)行。過濾后進(jìn)行完整性檢測是非常重要的，可以探査到過濾器在使用過程中可能發(fā)生的任何泄漏或者穿孔。當(dāng)正確使用時，擴散流和氣泡點是兩種可以使用的完整性檢測方法。成品過濾器的完整性檢測規(guī)范應(yīng)當(dāng)與細(xì)菌截留驗證研究的數(shù)據(jù)保持一致。
4. 《PDA技術(shù)報告(26版)》規(guī)定：“現(xiàn)行的GMP要求過濾器及過濾系統(tǒng)在使用前及使用后均需要進(jìn)行完整性測試”。

完整性測試方法

完整性測試方法分為破壞性和非破壞性兩大類(圖2.70)。對于供應(yīng)商而言，破壞性完整性測試結(jié)果是供應(yīng)商作為每批產(chǎn)品放行的標(biāo)準(zhǔn);對于客戶而言，則需要在除菌過濾器驗證時進(jìn)行破壞性測試(細(xì)菌挑戰(zhàn)測試)，測試中采用實際工藝料液并在最差工藝條件下進(jìn)行。

圖2.70完整性檢測示意圖

非破壞性完整性測試

非破壞性完整性測試的主要目的是在不損壞過濾器的前提下確定是否存在可能危及過濾器截留能力的缺陷，它需要供應(yīng)商在出廠時及客戶在使用現(xiàn)場進(jìn)行操作。非破壞性完整性測試方法主要包括基于毛細(xì)管原理的起泡點(Bubblepoint)和水浸入法(HydroCorr)測試，以及基于擴散原理的擴散流(Diffusion)和壓力保持/衰減(Pressurehold/decay)測試。一旦完整性測試失敗，可采用圖2.71所示的措施方法進(jìn)行處理。

圖2.71完整性檢測失敗后的處理措施

破壞性試驗

對除菌級過濾器而言，破壞性測試是指細(xì)菌挑戰(zhàn)測試，該測試方法是證明過濾器能夠滿足苛刻的除菌級過濾器標(biāo)準(zhǔn)的根本方法，屬于除菌級過濾器完整性檢測的“金標(biāo)準(zhǔn)”。在細(xì)菌挑戰(zhàn)測試中，需根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理從每批產(chǎn)品中抽取一定數(shù)量的樣品，按照標(biāo)準(zhǔn)測試方法，利用缺陷假單胞菌溶液(Brevundimonasdiminuta，ATCC19146)進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)測試，過濾器需要達(dá)到至少107cfu/cm2濾膜的細(xì)菌截留，才可認(rèn)為該濾器為除菌級過濾器。細(xì)菌挑戰(zhàn)測試是一種破壞性試驗，不能用來證明將用于生產(chǎn)的過濾器的完整性。破壞性和非破壞性測試兩者必須有關(guān)聯(lián)，以擴散流試驗為例(圖2.72),用戶的完整性檢測限值需低于供應(yīng)商的破壞性試驗值。

圖2.72擴散流和破壞性試驗的關(guān)聯(lián)性